國信證券（002736）發(fā)布研報稱，從“不可成藥”到“百花齊放”，RAS賽道即將迎來收獲期。RAS作為傳統(tǒng)的不可成藥靶點，近期迎來了新機制的突破。Daraxonrasib采用非降解分子膠技術(shù)，有望成為RAS賽道的第一個“重磅炸彈”藥物。建議關(guān)注RAS抑制劑領(lǐng)域開發(fā)進度領(lǐng)先的公司，以及pan-RAS抑制劑潛在的聯(lián)用搭檔。

國信證券（002736）主要觀點如下：

RAS是一類小GTP酶，作為細(xì)胞內(nèi)的分子開關(guān)，在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中處于核心樞紐地位

人類RAS家族主要包括三個成員：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的突變之一。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、結(jié)直腸癌(CRC)和胰腺癌(PDAC)是RAS突變的三大瘤種，KRAS的突變比例分別約30%、40%和90%;KRAS-G12C/G12D/G12V是其中常見的突變類型。多種RAS抑制劑處在臨床研發(fā)階段：針對特定突變的KRAS抑制劑(如KRAS-G12C/G12D抑制劑等)、覆蓋多種KRAS突變的pan-KRAS抑制劑，以及覆蓋所有RAS亞型的pan-RAS抑制劑。

PDAC：pan-RAS抑制劑有望改寫治療指南

胰腺癌是預(yù)后最差的實體瘤之一，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法總生存期不足一年。約90%的PDAC攜帶KRAS突變(G12D約40%~45%、G12V約30%)，pan-RAS抑制劑、KRAS-G12D抑制劑等在研管線展現(xiàn)出巨大潛力：全球首款pan-RAS抑制劑daraxonrasib在PDAC2L帶來了歷史性的生存獲益，并在PDAC1L取得了積極的早期臨床結(jié)果，有望改寫胰腺癌治療指南。Daraxonrasib同時開展了與KRAS-G12C/G12D抑制劑、PRMT5抑制劑等新機制藥物聯(lián)用的臨床，且與PRMT5抑制劑vopimetostat的聯(lián)用取得了優(yōu)秀的早期臨床數(shù)據(jù)。另外，pan-KRAS抑制劑、KRAS-G12D小分子抑制劑、KRAS-G12DPROTAC等不同機制的產(chǎn)品正在胰腺癌適應(yīng)癥快速推進臨床。

NSCLC：二代KRAS-G12C抑制劑沖擊一線治療

KRAS是非小細(xì)胞肺癌中最重要的驅(qū)動基因之一，整體的突變發(fā)生率約為20%~25%，歐美人群發(fā)生率更高;其中G12C是最為常見的突變(約占40~45%)，其次是G12V(15~20%)和G12D(~15%)。KRAS-G12C突變是目前唯一有靶向藥獲批上市的突變類型，sotorasib/adagrasib獲批用于二線治療。二代KRAS-G12C抑制劑(Divarasib、Calderasib等)正被開發(fā)用于聯(lián)合K藥治療NSCLC1L患者。pan-RAS抑制劑在NSCLC中覆蓋不同突變患者人群，與KRAS-G12C抑制劑形成差異化競爭。

CRC：當(dāng)前療法獲益有限，期待新機制聯(lián)合治療

RAS突變是CRC最為常見的突變類型，約占到所有結(jié)直腸癌患者的40~45%;RAS突變中，G12D/G12V等突變是主要類型。KRAS抑制劑在CRC患者中單藥響應(yīng)率較低，與EGFR單抗聯(lián)用可提升有效性。新一代藥物在CRC中觀察到積極的早期臨床數(shù)據(jù)，新機制的聯(lián)合治療可能帶來更大的臨床獲益。

風(fēng)險提示：臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期的風(fēng)險、商業(yè)化不及預(yù)期的風(fēng)險、技術(shù)升級迭代的風(fēng)險。