7月14日，西湖大學(xué)、阿里巴巴（BABA）達(dá)摩院研發(fā)出干細(xì)胞重編程預(yù)測(cè)AI模型“歸元”（ReproPerturb），能從百萬級(jí)小分子藥物和生長(zhǎng)因子組合中，快速預(yù)測(cè)最優(yōu)方案，誘導(dǎo)細(xì)胞向目標(biāo)干細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

按AI推薦方案，研究團(tuán)隊(duì)首次在體外培育出一種可傳代超50代的高質(zhì)量下胚層樣干細(xì)胞，有望為早期胚胎發(fā)育、類胚胎構(gòu)建、體外造血以及白血病細(xì)胞治療等研究提供新工具。

2006年，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)可用特定因子將皮膚細(xì)胞“重編程”為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。通俗來說，這相當(dāng)于讓一個(gè)已經(jīng)“畢業(yè)上崗”的皮膚細(xì)胞重新回到具有多種發(fā)育潛能的“起點(diǎn)狀態(tài)”。細(xì)胞在重編程過程中具有可塑性，此時(shí)加入不同的小分子藥物和蛋白類生長(zhǎng)因子，就可能將其引向不同的干細(xì)胞狀態(tài)。

但長(zhǎng)期以來，這種研究高度依賴個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)判斷和反復(fù)試錯(cuò)?！罢T導(dǎo)干細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換，我們面對(duì)的是一個(gè)極其復(fù)雜的組合優(yōu)化問題?！?span>阿里巴巴（BABA）達(dá)摩院資深算法專家顧斐解釋道，“這項(xiàng)研究涉及25種譜系調(diào)控因子，包括17種小分子藥物和8種蛋白類生長(zhǎng)因子。理論上，它們可以形成近400萬種不同組合。如果都靠傳統(tǒng)方式逐一實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，可能需要數(shù)十年時(shí)間，成本高，成功率也很低?！?/p>

為此，西湖大學(xué)與達(dá)摩院針對(duì)干細(xì)胞重編程構(gòu)建了大規(guī)模組合擾動(dòng)數(shù)據(jù)集，并開發(fā)出預(yù)測(cè)干細(xì)胞命運(yùn)的AI模型“歸元”。該模型采用雙模態(tài)編碼策略：一方面通過分子結(jié)構(gòu)表征編碼小分子藥物，另一方面通過蛋白語言模型編碼生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等生物大分子，將二者統(tǒng)一投射到同一個(gè)高維表征空間中，從而預(yù)測(cè)不同組合對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的影響。

AI模型從約400萬種條件中鎖定下胚層干細(xì)胞培育方案

更重要的是，“歸元”并非簡(jiǎn)單的“黑盒”模型。研究團(tuán)隊(duì)在模型中加入了可解釋性模塊，使其預(yù)測(cè)結(jié)果與已知的生物學(xué)信號(hào)通路建立聯(lián)系。換句話說，AI不僅可以告訴研究人員“哪個(gè)組合更可能有效”，還可以幫助解釋“為什么有效”。

最終，歸元模型完成了對(duì)近400萬種潛在組合的模擬預(yù)測(cè)。研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)模型推薦的最優(yōu)方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，成功獲得了高質(zhì)量的下胚層樣干細(xì)胞。在天然胚胎中，下胚層細(xì)胞通常只出現(xiàn)在受精后第5至7天左右，參與營(yíng)養(yǎng)支持、發(fā)育信號(hào)傳導(dǎo)、胚胎著床以及早期卵黃囊形成。由于這一階段“一閃而過”，研究人員很難系統(tǒng)研究其形成機(jī)制和功能。

而團(tuán)隊(duì)此次培育出的下胚層樣干細(xì)胞質(zhì)量?jī)?yōu)于此前已報(bào)道的同類成果，在分子特征上與天然下胚層細(xì)胞高度相似，穩(wěn)定表達(dá)關(guān)鍵多能性因子。在體外持續(xù)傳代50代后，它們?nèi)员３指杉?xì)胞功能特性，有望為后續(xù)應(yīng)用提供可靠的細(xì)胞來源。

團(tuán)隊(duì)按AI推薦方案成功培育出高質(zhì)量的下胚層樣干細(xì)胞，表達(dá)關(guān)鍵蛋白

西湖大學(xué)研究員劉曉東表示，該成果將助力理解人類早期胚胎發(fā)育，也有望推動(dòng)體外造血、類胚胎構(gòu)建和細(xì)胞治療研究：“下胚層細(xì)胞在早期胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其異常可能與反復(fù)流產(chǎn)、胚胎著床失敗等問題密切相關(guān)。過去，這類細(xì)胞在體外很難長(zhǎng)期穩(wěn)定培養(yǎng)?，F(xiàn)在，我們借助AI找到了更優(yōu)的細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控方案，為研究人員提供可擴(kuò)增、可研究的材料。”

用下胚層樣干細(xì)胞構(gòu)建類胚胎模型

目前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將歸元模型用于其他細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控任務(wù)中，包括制備帕金森病細(xì)胞治療管線項(xiàng)目所需的多巴胺神經(jīng)元前體細(xì)胞，以及其他類型的功能細(xì)胞，并幫助優(yōu)化生產(chǎn)工藝。通過將AI模型、大規(guī)模擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)和干細(xì)胞生物學(xué)結(jié)合，西湖大學(xué)與達(dá)摩院為復(fù)雜細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控提供了一種新的研究范式。